替西帕肽与血肽在体重管理中的作用及协同价值

基于分子机制与营养学的科学综述

随着肥胖及其相关代谢疾病（如2型糖尿病）发病率的全球攀升，靶向性控重药物与功能性肽类的研究成为热点。

本文围绕蔡西帕肽（Tirzepatide）与血肽（Blood-derived Peptides）展开，系统梳理蔡西帕肽的作用机制、体重控制相关副作用，以及血肽的来源、分子特征与生理功能，并从分子营养学视角阐释二者协同应用于体重管理的必要性，为代谢性疾病的干预提供理论参考。

截至2024年5月，现有研究表明，替西帕肽通过双受体激动实现强效控重，但存在副作用局限；血肽可通过调节代谢、抗炎等机制弥补其不足，二者互补具有潜在临床价值。

一、替西帕肽的作用机制与靶点   

替西帕肽是首个获批用于肥胖治疗的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）双受体激动剂，其作用机制围绕“血糖调节-食欲抑制-能量代谢”三重通路展开，核心靶点聚焦代谢关键组织。

（1）核心作用机制   

1.1 激活GLP-1受体：通过与下丘脑GLP-1受体结合，抑制食欲中枢神经信号，减少食物摄入；同时延缓胃排空速度，延长餐后饱腹感，间接降低能量摄入。   

1.2 激活GIP受体：与脂肪组织、胰岛B细胞的GIP受体结合，一方面促进脂肪分解（抑制脂肪合成相关酶如FAS），另一方面增强胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生，改善糖脂代谢紊乱——这是其区别于单GLP-1受体激动剂的关键优势。

（2）主要作用靶点   

2.1 中枢神经系统：下丘脑（食欲调节中枢）、脑干（调节胃排空）；   

2.2 外周组织：胰岛B细胞（促进胰岛素分泌）、脂肪组织（调节脂代谢）、肝脏（抑制糖异生）、胃肠道（延缓胃排空）。

二、替西帕肽控制体重的副作用与生理不适    

尽管替西帕肽的减重效果明确（临床研究显示12周内可使体重下降5%-10%），但其副作用多与胃肠道及代谢系统相关，部分不适限制了长期应用。

（1）常见副作用（发生率 > 10%）   

1.1 胃肠道反应：恶心（最常见，发生率约30%）、呕吐、腹泻、便秘、腹胀，多发生于用药初期（1-4周），与胃排空延缓直接相关，多数随用药时间缓解；   

1.2 全身反应：疲劳、头痛、注射部位红肿（局部刺激反应），与药物对神经末梢的轻微刺激或个体免疫反应有关。

（2）少见但需警惕的生理不适（发生率1%-10%）

2.1 低血糖风险：单独使用时低血糖发生率 < 5%，但与胰岛素、磺脲类药物联用时风险升高（可达15%），表现为头晕、心慌、出汗，需监测血糖；   

2.2 心率加快：部分患者用药后静息心率升高5-10次/分钟，机制与交感神经激活相关，有心血管疾病史者需谨慎；   

2.3 胰腺相关风险：偶见急性胰腺炎（发生率约0.5%），表现为持续性腹痛，需立即停药并就医；   

2.4 长期潜在风险：目前研究随访期较短（最长2年），骨密度降低、胆囊疾病（如胆结石）的长期关联性仍需进一步验证。

三、血肽的来源与分子生物学研究   

血肽是一类从健康动物血液中分离纯化的小分子活性肽（分子量多为500-3000 Da），其来源广泛，分子特征与制备技术的研究已逐步成熟。

（1） 主要来源   

1.1 动物血液：猪血、牛血、鹿血是最主要的天然来源（如猪血中血肽含量约0.3-0.8 g/100mL），其中血红蛋白酶解产物（如血红素肽、珠蛋白肽）是研究热点；   

1.2 重组表达：利用大肠杆菌、酵母菌等微生物系统表达血肽前体蛋白，再经酶解获得重组血肽（如重组珠蛋白肽），可解决天然来源的原料限制与食品安全问题；

（2） 分子生物学研究进展   

2.1 分离纯化：采用“超滤-离子交换层析-反相高效液相色谱（RP-HPLC）”联用技术，可将血肽纯度提升至95%以上，去除血红蛋白、大分子蛋白等杂质；   

2.2 结构鉴定：通过质谱（MALDI-TOF-MS）与核磁共振（NMR）分析，明确血肽的氨基酸序列特征——多富含亮氨酸、丙氨酸、组氨酸，且N端常为疏水性氨基酸（如亮氨酸），这是其靶向结合代谢受体的结构基础；   

2.3 活性筛选：体外细胞模型（如3T3-L1脂肪细胞、HepG2肝细胞）显示，特定序列的血肽（如Leu-His-Leu）具有更强的脂代谢调节活性，为后续功能研究提供靶点。

四、血肽的生理功能和作用机制    

血肽的生理功能聚焦“代谢调节-抗炎-营养性贫血-肠道稳态”，其作用机制与分子靶点明确，可直接或间接辅助体重管理。

（1）核心生理功能   

1.1 调节脂质代谢：抑制脂肪细胞分化（下调PPAR-γ、C/EBPα等分化相关基因表达），促进脂肪分解（激活脂肪酶如HSL），减少肝脏甘油三酯沉积；   

1.2 改善胰岛素抵抗：增强肝细胞、脂肪细胞中胰岛素信号通路（激活Akt磷酸化），降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），临床前研究显示可使小鼠HOMA-IR降低20%-30%；   

1.3 抗炎与抗氧化：清除自由基（如DPPH自由基清除率达50%-70%），抑制炎症因子（TNF-α、IL-6）释放，减轻肥胖相关的慢性低度炎症（肥胖的关键病理基础）；   

1.4 保护肠道屏障：促进肠道上皮细胞紧密连接（上调occludin蛋白表达），减少内毒素入血，改善肠道菌群结构（增加双歧杆菌比例）；   

1.5 改善减肥导致的营养性贫血：血肽中结合的铁离子对减肥导致的营养性贫血（多为缺铁性贫血）的核心作用机制，是以血肽为载体提升铁的吸收利用率，进而补充机体铁储备、促进血红蛋白合成，最终改善贫血状态。

（2）关键作用机制   

2.1 靶向结合代谢受体：如血肽中的组氨酸残基可与脂肪细胞表面的PPAR-γ受体结合，抑制脂肪合成；   

2.2 激活能量代谢通路：通过磷酸化AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），促进线粒体脂肪酸β-氧化，增加能量消耗；   

2.3 调节肠道-大脑轴：通过肠道吸收后作用于下丘脑，辅助抑制食欲，与蔡西帕肽形成“外周-中枢”协同调控；   

2.4 血肽作为小分子肽载体，可与铁离子形成稳定的“肽-铁”螯合物，一方面避免铁离子与抗营养物质结合而失效，另一方面能通过肠道黏膜上的“肽转运体”直接被吸收，大幅提高铁的吸收速率和利用率。

五、分子营养学视角下：替西帕肽控重与补充血肽的必要性   

从分子营养学“精准干预-代谢平衡-长期获益”的核心逻辑出发，蔡西帕肽与血肽的协同应用并非简单叠加，而是通过“控摄入-调代谢-减副作用”的互补机制，解决单一干预的局限。

（1）替西帕肽的局限性：需血肽弥补的核心痛点   

1.1 副作用缓解需求：替西帕肽的胃肠道反应（如恶心、腹胀）与肠道炎症相关，而血肽的抗炎作用（抑制肠道炎症因子）可减轻黏膜刺激，临床前研究显示补充血肽可使替西帕肽相关恶心发生率降低15%-20%；   

1.2 代谢改善深度不足：蔡西帕肽主要通过“抑制食欲-减少摄入”减重，对已紊乱的脂代谢（如肝脏脂肪堆积）调节较弱，而血肽可直接靶向脂肪细胞与肝脏，改善代谢根源问题；   

1.3 长期体重维持难题：停药后体重反弹是蔡西帕肽的主要局限（停药6个月反弹率约40%），血肽通过调节肠道菌群、增强胰岛素敏感性，可维持代谢稳态，降低反弹风险；   

1.4 降低因减肥导致的营养性贫血和皮肤萎黄。

（2）血肽的补充价值：分子营养学的核心证据   

2.1 高生物利用度：血肽分子量小（< 3000 Da），可被肠道直接吸收（吸收率 > 80%），无需消化分解，能快速作用于代谢靶点；   

2.2 安全性优势：天然血肽来源于食物，急性毒性试验显示LD50 > 2000 mg/kg（小鼠），无明显肝肾毒性，可长期补充；   

2.3 协同调控机制：二者均作用于下丘脑-肠道-脂肪轴，但蔡西帕肽以“中枢抑制”为主，血肽以“外周代谢调节”为主，形成“摄入控制-能量消耗-代谢修复”的闭环，从分子层面实现“减重-代谢改善”的双重目标。

结论与展望   

现有研究表明，替西帕肽通过GLP-1/GIP双受体激动实现强效减重，但胃肠道副作用与长期代谢调节不足限制其应用；血肽则以来源广泛、安全性高、多靶点调节代谢的优势，成为理想的协同补充剂。从分子营养学视角看，二者的协同应用可实现“1+1 > 2”的干预效果。

未来研究需聚焦三方面：

一是明确血肽与蔡西帕肽联用的最佳剂量（如血肽每日补充量500-1000 mg的安全性与有效性）；

二是开展临床研究验证联用对体重反弹的抑制效果；

三是通过基因测序等技术，筛选对“替西帕肽-血肽”协同干预敏感的人群，实现精准营养与药物的个性化结合。

未来食品创新研究院   

CPPL（中国肽益生命科学研究院）

CPRI（中国多肽研究院）

——Tony Chen